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香港科大、深大唐本忠院士团队与中国农大朱奎教授合作AS:在AIEgens杀菌机理探究及胞内菌感染治疗领域取得重要进展
2021-03-05  来源:科技

  多重耐药(MDR)细菌即所谓“超级细菌”(Superbug)的出现,使人类面临对MDR细菌感染无药可治的窘境。同时,由于细菌可以侵入动物细胞并且在其中存活,被感染细胞的细菌成了“特洛伊木马”,不仅保护细菌逃逸免疫清除和抗菌药物杀伤,有助于细菌从最初感染部位向其他健康组织扩散。传统抗菌药物很难对此类胞内菌实现有效杀伤,导致临床上病原菌呈现持续感染、反复发作等特征。为了更好地治疗胞内MDR细菌感染,迫切需要开发新型抗菌药物和治疗策略。前期研究发现聚集诱导发光材料(AIEgens)在具有很好的抗菌活性,但其作用机制尚不清楚,且缺乏治疗胞内感染研究。


  近日,香港科技大betway88w投注、深圳大betway88w投注唐本忠院士团队与中国农业大betway88w投注沈建忠院士团队朱奎教授合作以“Efficient Killing of Multidrug-Resistant Internalized  Bacteria by AIEgens in Vivo”为题在Advanced Science发表最新研究进展,揭示AIEgens单独抗菌作用及其增强宿主细胞抗菌的分子机制。在前期工作的基础上(Small Methods, 2020,2000046),选取作用于革兰阳性菌效果较好的TBPs(TBP-1和TBP-2)作为研究对象,发现TBPs靶向识别金黄色葡萄球菌细菌内膜的磷脂酰甘油(PG)和心磷脂(CL)(图1)。此外,在30天耐药性连续诱导试验中发现TBPs没有产生耐药性,远优于阳性对照药物Oxacillin。这些结果表明TBPs作用靶点明确且不易产生耐药性是较理想的抗菌先导化合物。


图1. TBPs靶向识别细菌内膜的磷脂分子


  为进一步探究TBPs对胞内细菌的杀伤能力,作者首先进行胞内杀菌实验,发现TBPs呈现浓度依赖性地杀死胞内菌。随后以TBP-1为例进行胞内抗菌机制研究,发现TBPs能够促进线粒体ROS的释放,升高细胞内ROS水平,促进细胞自噬,清除胞内细菌(图2)。此外,TBP-1能够在溶酶体内累积,提高溶酶体内细菌的清除效率。小鼠腹膜炎感染模型表明TBPs能够显著地降低小鼠死亡率和脏器内的细菌载量。整体来说,TBPs对小鼠的腹膜炎模型具有很好的治疗效果,为治疗细胞内细菌的新型抗菌药物研发提供新思路。


图2. TBP-1增强自噬促进细胞内金黄色葡萄球菌的清除


  综上所述,作者发现TBPs不仅对能够靶向胞外细菌膜上的PG和CL,促进细菌ROS产生破坏细菌的膜结构来达到杀菌目的,还可以通过促进细胞自噬促进细胞内细菌的清除(图3)。该研究揭示AIEgens抗菌作用的分子机制,丰富了宿主导向抗菌药物开发的药源分子,为新型AIEgens的分子设计提供新思路。


图3. TBPs抗菌示意图


  论文的第一作者为深圳大betway88w投注李莹副研究员与中国农业大betway88w投注博士生刘飞(共同第一作者),通讯作者为唐本忠院士与中国农业大betway88w投注朱奎教授。本研究获得了国家重点研发计划(2017YFC1600305)、国家自然科betway88w投注基金(31772796, 22005195)等项目资助。


  论文链接:http://doi.org/10.1002/advs.202001750

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(责任编辑:xu)
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